מחקר חדש מאוניברסיטת בר-אילן שבוצע ע"י ד"ר ניצן גונן וציוותה ופורסם בכתב העת Nature Communications מגלה כי שינוי של אות אחת בלבד מתוך שלושה מיליארד אותיות ב-DNA, הספיק כדי להפוך עוברים עם מטען גנטי נקבי (XX) לעוברים עם מבנה פיזיולוגי זכרי מלא.
תהליך היווצרות מין העובר ביסודו מתרחש בשלושה שלבים. בשלב הראשון נקבע המין על ידי כרומוזומי המין. כאשר בזמן מפגש הזרע והביצית הביצית תמיד תורמת כרומוזום X והזרע תורם X או Y, כך שהאב הוא שקובע את המין הבסיסי. בשלב השני, סביב השבוע השישי להיריון, מתחיל להתפתח איבר ראשוני משותף לשני המינים, וגנים מסוימים קובעים אם יתפתחו אשכים או שחלות. בשלב השלישי, הגונדות מפרישות הורמונים, טסטוסטרון אצל זכרים שמוביל למסקוליניזציה, ואסטרוגן אצל נקבות שמוביל לפמיניזציה.
אחד מכל כ-4,000 תינוקות נולד עם מצב הנקרא DSD (אינטרסקס), אי-התאמה בין המין הביולוגי הצפוי בעקבות המבנה הכרומוזומלי (גנוטיפ), לבין המאפיינים הפיזיים בפועל (פנוטיפ). ישנן מספר סיבות שעשויות לגרום לכך. הבעיה היא שגם כאשר מבצעים ריצוף של כל הגנים בגנום, רק בפחות מ-50% מהמקרים מוצאים את המוטציה האחראית.
הסיבה לכך, כפי שמסבירה ד"ר גונן, היא שרק 2% מה-DNA הם גנים המייצרים חלבון, ואילו 98% הנותרים שנקראו בעבר "DNA זבל", ממלאים תפקידי בקרה שונים ולא נחקרו מספיק.
במחקר קודם, גילתה ד"ר גונן אזור בקרה קצר בשם Enhancer 13 היושב ב-DNA הזבל. כאשר מחקו את אותה חתיכת DNA, עכברים עם כרומוזומי XY שהיו אמורים להתפתח כזכרים, נולדו כנקבות.
במחקר הנוכחי הלכו צעד קדימה: ביצעו שינויים ממוקדים בתוך אותו רצף DNA, וגילו שהכנסת אות אחת בלבד הפכה את התוצאה. עוברות עם XX שהיו אמורות להתפתח כנקבות, פיתחו אשכים ונולדו חיצונית כזכרים.
ד"ר גונן מסבירה שה-Enh13 אינו רק "מפעיל" אלא גם "משתיק". הוא יכול הן להפעיל ביטוי גנים והן לדכא אותו, תלוי בהקשר. גורמים זכריים נקשרים אליו ומפעילים אותו, בעוד גורמים נקביים אמורים לדכא אותו. מי שמנצח בתחרות הזו קובע את המין. במקרה של המחקר הנוכחי, הכנסת אות אחת מנעה את יכולת הדיכוי הנקבית, ולכן הגן נשאר פעיל והעוברות התפתחו כזכרים.
משמעות המחקר
המשמעות הכוללת והעיקרית של הגילוי הינה הרבה מעבר להבנת מנגנון קביעת העובר, משום שבין 50% ל-70% מאנשים עם מצב אינטרסקס אינם מקבלים כיום אבחנה גנטית, שכן המוטציה נמצאת בגנום הלא-מקודד שאינו נבדק. המחקר מראה שצריך להרחיב את החיפוש גם לאותם 98% מה-DNA שנחשבו בעבר חסרי חשיבות.
לאבחנה גנטית מדויקת יש השלכות ישירות: היא מאפשרת למשפחות לבצע בדיקות גנטיות לפני הפריה חוץ-גופית כדי למנוע הישנות המצב, ומסייעת לרופאים לקבל החלטות קליניות מושכלות.
מעבר לתחום קביעת המין, ד"ר גונן מדגישה שהממצאים רלוונטיים למחלות גנטיות רבות אחרות שאינן מוסברות כיום – ושינויים קטנים מאוד בגנום הלא-מקודד עשויים להסביר מצבים שהרפואה מתקשה לפענח.
ד"ר גונן מעריכה שה Enh13 הוא רק קצה הקרחון, וקיימים עוד עשרות ואולי מאות אלמנטי בקרה חשובים שטרם התגלו. במעבדה עובדים כעת על ניסיון לייצר אשכים ושחלות מלאכותיים מתאי גזע, צעד שעשוי בעתיד הרחוק לאפשר לאנשים עקרים ליצור תאי זרע ביולוגיים משלהם ולהיות הורים גנטיים לילדיהם.
